티카그렐러 단일제(함량 60, 90 mg, 필름코팅정) 허가사항 변경대비표

구분

기 허가사항

변경사항

효능효과

다음의 성인 환자에서 아스피린과 병용하여, 혈전성 심혈관 사건(심혈관 이상으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중)의 발생률 감소

ㆍ급성관상동맥증후군

ㆍ심근경색의 병력(최소 1년 이상 이전에 발생)이 있는 혈전성 심혈관 사건의 발생 위험이 높은 환자

1. 다음의 성인 환자에서 아스피린과 병용하여, 혈전성 심혈관 사건 (심혈관 이상으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중)의 발생률 감소

- 급성관상동맥증후군

- 심근경색의 병력(최소 1년 이상 이전에 발생)이 있는 혈전성 심혈관 사건의 발생 위험이 높은 환자

2. 다음의 혈전성 심혈관 사건의 발생 위험이 높은 성인 환자에서 아스피린과 병용하여 심근경색 또는 뇌졸중의 발생률 감소

- 제2형 당뇨병이 있고, 심근경색 또는 뇌졸중 병력이 없는 관상동맥질환으로 경피적 관상동맥 중재술(PCI)을 받은 경험이 있는 환자

3. 급성 허혈성 뇌졸중(NIH Stroke Scale score≤5) 또는 고위험의 일과성 허혈 발작(TIA)이 있는 성인 환자에서 아스피린과 병용하여 뇌졸중의 발생률 감소

용법용량

이 약을 복용하는 환자는 특별한 금기가 없는 한 아스피린 유지용량(75 ~ 150mg)을 병용 투여하여야 한다. 이 약은 다른 ADP 수용체 저해제(티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐)와 병용하지 않는다.

ㆍ급성관상동맥증후군: 1회 180mg을 초회 투여하고, 이후에 1일 2회, 1회 90mg을 투여한다. 이 약의 투여 중단이 임상적으로 필요하지 않는 한 12개월간 투여를 권장한다.

ㆍ심근경색의 병력(최소 1년 이상 이전에 발생)이 있고 혈전성 심혈관 사건의 발생 위험이 높은 환자: 1일 2회, 1회 60mg을 투여한다.

- 심근 경색 발생 후 초기 1년간 이 약 90mg 또는 다른 ADP 수용체 저해제(티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐)를 복용하던 환자는 이 약 60mg으로 투여를 계속할 수 있다.

- 이 약은 심근경색 후 2년 이내 또는 이전 ADP 수용체 저해제(티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐)를 중단한지 1년 이내의 환자에게도 투여를 시작할 수 있다.

- 이 약의 안전성·유효성은 추적관찰 3년 시점에서 평가되었다.

투여방법

이 약은 경구 투여하며 식사와 관계없이 투여할 수 있다.

ㆍ정제를 삼키기 어려운 환자는 이 약을 고운 가루로 분쇄하고 물 반 컵에 분산시켜 그대로 마시고, 복용한 컵을 물 반 컵으로 헹구어 다시 마신다. 이 혼합액은 코위관 (CH8 이상)을 통해서도 투여될 수 있는데, 투여 후 물을 흘려 코위관을 헹구어 주는 것이 중요하다.

ㆍ다른 항혈소판제에서 이 약으로 전환하고자 하는 경우, 이전 약물을 마지막으로 투여하고 24시간 후 이 약의 투여를 시작해야 한다.

ㆍ약 복용을 놓친 경우는 다음 예정된 복용 시간에 1정만 (다음 복용 용량) 복용하여야 한다.

신장애 환자

신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 신장 투석 환자에서 이 약 투여에 대한 정보는 없으므로, 이러한 환자에서 이 약 투여는 권장되지 않는다.

간장애 환자

경증의 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 중증의 간장애 환자에서 연구되지 않았으며, 중등증의 간장애 환자에게는 제한적인 투여 경험이 있다.

소아

18세 미만의 소아 환자에 대한 안전성ㆍ유효성이 확립되어 있지 않다.

이 약은 다른 ADP 수용체 저해제(티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐)와 병용하지 않는다.

ㆍ급성관상동맥증후군: 1회 180mg을 초회 투여하고, 이후에 1일 2회, 1회 90mg을 투여한다. 이 약의 투여 중단이 임상적으로 필요하지 않는 한 12개월간 투여를 권장한다.이 약을 복용하는 환자는 특별한 금기가 없는 한 아스피린 유지용량(75 ~ 150mg)을 병용 투여하여야 한다.

ㆍ심근경색의 병력(최소 1년 이상 이전에 발생)이 있고 혈전성 심혈관 사건의 발생 위험이 높은 환자: 1일 2회, 1회 60mg을 투여한다.

- 심근 경색 발생 후 초기 1년간 이 약 90mg 또는 다른 ADP 수용체 저해제(티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐)를 복용하던 환자는 이 약 60mg으로 투여를 계속할 수 있다. 이 약을 복용하는 환자는 특별한 금기가 없는 한 아스피린 유지용량(75 ~ 150mg)을 병용 투여하여야 한다.

- 이 약은 심근경색 후 2년 이내 또는 이전 ADP 수용체 저해제(티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐)를 중단한지 1년 이내의 환자에게도 투여를 시작할 수 있다.

- 이 약의 안전성·유효성은 추적관찰 3년 시점에서 평가되었다.

ㆍ제2형 당뇨병이 있고, 관상동맥질환으로 경피적 관상동맥 중재술(PCI)을 받은 경험이 있는 환자: 1일 2회, 1회 60mg을 투여한다. 이 약을 복용하는 환자는 특별한 금기가 없는 한 아스피린 유지용량 (75 - 150mg)을 병용투여 하여야 한다.

- 급성관상동맥증후군 환자는 해당 용법용량을 참조한다.

- 3년 이상 투여에 대한 이 약의 안전성 및 유효성에 관한 자료는 제한적이다.

ㆍ급성 허혈성 뇌졸중 또는 고위험의 일과성 허혈 발작이 있는 환자: 1회 180mg 초회 투여하고 이후에 1일 2회, 1회 90mg을 30 일 동안 투여한다. 이 약을 복용하는 환자는 특별한 금기가 없는 한 아스피린 유지용량 (75 - 100mg)을 병용투여 하여야 한다. 급성 허혈성 뇌졸중 또는 고위험의 일과성 허혈 발작이 있는 환자에서 아스피린 초기 부하용량 (300-325mg)을 투여하는 것이 권장된다.

투여방법

이 약은 경구 투여하며 식사와 관계없이 투여할 수 있다.

ㆍ정제를 삼키기 어려운 환자는 이 약을 고운 가루로 분쇄하고 물 반 컵에 분산시켜 그대로 마시고, 복용한 컵을 물 반 컵으로 헹구어 다시 마신다. 이 혼합액은 코위관 (CH8 이상)을 통해서도 투여될 수 있는데, 투여 후 물을 흘려 코위관을 헹구어 주는 것이 중요하다.

ㆍ다른 항혈소판제에서 이 약으로 전환하고자 하는 경우, 이전 약물을 마지막으로 투여하고 24시간 후 이 약의 투여를 시작해야 한다.

ㆍ약 복용을 놓친 경우는 다음 예정된 복용 시간에 1정만 (다음 복용 용량) 복용하여야 한다.

신장애 환자

신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

간장애 환자

경증의 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 중증의 간장애 환자에서 연구되지 않았으며, 중등증의 간장애 환자에게는 제한적인 투여 경험이 있다.

소아

18세 미만의 소아 환자에 대한 안전성ㆍ유효성이 확립되어 있지 않다(12. 전문가를 위한 정보 참조).

사용상의주의사항

1. 경고

티카그렐러는 다른 항혈전제들과 마찬가지로 유의하고, 때때로 치명적인 출혈을 유발할 수 있다. 병리학적 활동성 출혈이 있는 환자나 두개내 출혈 병력이 있는 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다.

가능한 한 모든 수술 전 적어도 7일 전에 티카그렐러의 투여를 중단한다.

최근에 관상동맥조영술, 경피적 관상중재시술(PCI), 관상동맥회로우회술(CABG), 기타 외과적 수술을 받은 환자로, 이 약 투여시 저혈압 증상이 나타나면 출혈을 의심해야 한다. 가능하면 이 약의 투여를 중단하지 않고 출혈을 치료하도록 한다. 티카그렐러의 투여 중단 시, 심혈관 사건에 대한 위험이 증가한다.

1. 경고

티카그렐러는 다른 항혈전제들과 마찬가지로 유의하고, 때때로 치명적인 출혈을 유발할 수 있다. 병리학적 활동성 출혈이 있는 환자나 두개내 출혈 병력이 있는 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다.

가능한 한 모든 수술 전 적어도 5일 전에 티카그렐러의 투여를 중단한다.

최근에 관상동맥조영술, 경피적 관상동맥 중재술(PCI), 관상동맥회로우회술(CABG), 기타 외과적 수술을 받은 환자로, 이 약 투여시 저혈압 증상이 나타나면 출혈을 의심해야 한다. 가능하면 이 약의 투여를 중단하지 않고 출혈을 치료하도록 한다. 티카그렐러의 투여 중단 시, 심혈관 사건에 대한 위험이 증가한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

<중략>

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

<중략>

3. 다음 환자에는 신중하게 투여할 것

1) 출혈 위험 증가 환자: 출혈의 위험이 증가된 환자에서 이 약의 사용은 혈전성 심혈관 사건의 발생률 감소 이점과의 균형을 고려해야 한다. 임상적으로 다음에 해당하는 환자에게는 이 약을 신중하게 투여해야 한다.

• 출혈 경향(예: 최근의 외상, 최근의 수술, 응고장애, 위장관 출혈이 현재 있거나 최근 있었던 경우)이 있는 환자. 병리학적 출혈이 있는 환자, 두개내 출혈의 병력이 있는 환자 및 중증의 간장애가 있는 환자에서 이 약 투여는 금기이다.

• 출혈의 위험을 증가시킬 수 있는 약물을 병용하고 있는 환자. (예: 이 약 투여 24시간 이내의 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAIDs), 경구 항응고제 및/또는 섬유소용해제, 고용량 아스피린)

- 와파린 치료 : 이 약을 투여하는 중 와파린을 투여해야 하는 환자는 출혈 경향이 증가할 수 있으므로 주의해야 한다. 와파린과의 약물상호작용에 대한 연구가 수행되지 않았다.

혈소판 수혈의 지혈 작용상의 이점에 대한 이 약의 자료는 없다. 혈중의 이 약은 수혈된 혈소판을 저해할 수 있다. 데스모프레신과 이 약의 병용투여가 템플릿-출혈 시간을 감소시키지 않았기 때문에, 데스모프레신은 임상적 출혈 사례를 효과적으로 처치하지 못할 것으로 보인다.

항섬유소용해제 요법 (아미노카프론산 또는 트라넥사민산) 및/또는 재조합 VIIa 혈액응고인자는 지혈을 증가시킬 수 있다. 이 약은 출혈의 원인이 확인 및 조절된 후 다시 투여를 시작할 수 있다.

2)  수술이  예정되어  있는  환자:  수술이  예정되어 있거나 새로운 약물을 복용하기 전에 이 약을 복용하고  있는  환자는  의사  및  치과의사에게  알리도록 해야 한다.PLATO  연구에서  관상동맥회로우회술  (CABG)이 예정된 환자에서 이 약은 수술 전 1일 이내에 중단될  경우  클로피도그렐보다 출혈이  증가하나  수술 전 2일 이상 중단될 경우에는 클로피도그렐과 비교하여  주요한  출혈에  있어  유사한  비율을  보였다.  수술이  예정되어  있으며  항혈소판  효과를 기대하지  않는  경우에는  이  약의  투여는  수술  7일 전 중단되어야 한다.

3) 서맥성 증상의 위험이 있는 환자 : 초기 임상시험에서 주로 증상이 없는 심실 휴지가 관찰되었기 때문에, 서맥성 증상의 위험이 증가된 환자 (예: 동기능부전증후군, 제2도 또는 제3도 방실 차단 혹은 서맥 관련 실신 환자 중 박동조율기가 없는 환자)는 이 약의 안전성과 유효성을 평가하는 주요 시험에서 제외되었다. 따라서 이러한 환자들에서 임상적 경험이 제한적이므로 주의가 요구된다.

또한, 이 약과 서맥을 유발하는 것으로 알려진 다른 약물을 병용하는 경우에 주의해야 한다. 그러나 PLATO 연구에서 서맥을 유발하는 하나 이상의 약물 (예: 96% 베타저해제, 33% 칼슘채널길항제인 딜티아젬, 베라파밀, 4% 디곡신)과 병용 투여 후 임상적으로 유의한 이상반응이 관찰되었다는 증거는 없다.

4) 호흡곤란의 위험이 있는 환자:

호흡곤란이 이 약 투여 환자에서 보고되었다. 강도는 일반적으로 경증~중등증이었으며 보통 치료 중단의 필요 없이 해결되었다. 천식/만성폐쇄성폐질환(COPD) 환자는 티카그렐러로 인한 호흡곤란을 나타낼 절대적 위험이 높을 것으로 예상되므로 천식/COPD의 병력이 있는 환자는 이 약 투여 시 주의하여야 한다. 호흡곤란을 일으키는 원인은 명확히 밝혀져 있지 않다. 호흡곤란이 새롭게 발생하거나 호흡곤란이 있는 환자에서 연장 또는 악화가 보고되는 경우 이를 조사하여야 하며, 호흡곤란에 대한 내약성이 없는 경우에 이 약의 치료는 중단되어야 한다.

5) 허혈성 뇌졸중 환자

허혈성 뇌졸중을 경험한 급성관상동맥환자에게 이 약을 12개월 동안 투여할 수 있다. PEGASUS 연구에서는 허혈성 뇌졸중을 경험한 심근경색 병력을 가진 환자는 제외되어 사용경험이 없으므로, 1년 경과 후 이러한 환자에서의 사용은 권장되지 않는다.

6) ~ 9) <중략>

3. 다음 환자에는 신중하게 투여할 것

1) 출혈 위험 증가 환자: 출혈의 위험이 증가된 환자에서 이 약의 사용은 혈전성 심혈관 사건의 발생률 감소 이점과의 균형을 고려해야 한다. 임상적으로 다음에 해당하는 환자에게는 이 약을 신중하게 투여해야 한다.

• 출혈 경향(예: 최근의 외상, 최근의 수술, 응고장애, 위장관 출혈이 현재 있거나 최근 있었던 경우)이 있는 환자, 외상 위험이 높은 환자, 병리학적 출혈이 있는 환자, 두개내 출혈의 병력이 있는 환자 및 중증의 간장애가 있는 환자에서 이 약 투여는 금기이다.

• 출혈의 위험을 증가시킬 수 있는 약물을 병용하고 있는 환자. (예: 이 약 투여 24시간 이내의 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAIDs), 경구 항응고제 및/또는 섬유소용해제, 고용량 아스피린)

- 와파린 치료 : 이 약을 투여하는 중 와파린을 투여해야 하는 환자는 출혈 경향이 증가할 수 있으므로 주의해야 한다. 와파린과의 약물상호작용에 대한 연구가 수행되지 않았다.

혈소판 수혈은 건강한 지원자에게서 티카그렐러의 항혈소판 효과를 역전시키지 않았고, 출혈이 있는 환자들에서 임상적 이점이 없을 것으로 예상된다. 데스모프레신과 이 약의 병용투여가 템플릿-출혈 시간을 감소시키지 않았기 때문에, 데스모프레신은 임상적 출혈 사례를 효과적으로 처치하지 못할 것으로 보인다.

항섬유소용해제 요법 (아미노카프론산 또는 트라넥사민산) 및/또는 재조합 VIIa 혈액응고인자는 지혈을 증가시킬 수 있다. 이 약은 출혈의 원인이 확인 및 조절된 후 다시 투여를 시작할 수 있다.

2)  수술이  예정되어  있는  환자:  수술이  예정되어 있거나 새로운 약물을 복용하기 전에 이 약을 복용하고  있는  환자는  의사  및  치과의사에게  알리도록 해야 한다.PLATO  연구에서  관상동맥회로우회술  (CABG)이 예정된 환자에서 이 약은 수술 전 1일 이내에 중단될 경우  클로피도그렐보다  출혈이 증가하나  수술 전 2일 이상 중단될 경우에는 클로피도그렐과 비교하여  주요한  출혈에  있어  유사한  비율을  보였다.  수술이  예정되어  있으며  항혈소판  효과를 기대하지  않는  경우에는  이  약의  투여는  수술 5일전 중단되어야 한다.

3) 서맥성 증상의 위험이 있는 환자 : Holter 심전도 모니터링에서 주로 증상이 없는 심실 휴지가 클로피도그렐 대비 티카그렐러 투여 중 증가된 빈도로 관찰되었다. 서맥성 증상의 위험이 증가된 환자 (예: 동기능부전증후군, 제2도 또는 제3도 방실 차단 혹은 서맥 관련 실신 환자 중 박동조율기가 없는 환자)는 이 약의 안전성과 유효성을 평가하는 주요 시험에서 제외되었다. 따라서 이러한 환자들에서 임상적 경험이 제한적이므로 주의가 요구된다.

또한, 이 약과 서맥을 유발하는 것으로 알려진 다른 약물을 병용하는 경우에 주의해야 한다. 그러나 PLATO 연구에서 서맥을 유발하는 하나 이상의 약물 (예: 96% 베타저해제, 33% 칼슘채널길항제인 딜티아젬, 베라파밀, 4% 디곡신)과 병용 투여 후 임상적으로 유의한 이상반응이 관찰되었다는 증거는 없다.

이 약을 복용하는 환자의 시판 후 경험에서 서맥 부정맥 및 방실 차단이 보고되었다. 주로 급성관상동맥환자에서 보고되었는데, 이 때 심허혈 및 심박수 감소 또는 심전도에 영향을 주는 병용 약물이 잠재적 교란 요인이다. 이 약의 투여를 조절하기 전에 환자의 임상 상태 및 병용 약물을 잠재적 원인으로 평가하여야 한다.

4) 호흡곤란의 위험이 있는 환자:

호흡곤란이 이 약 투여 환자에서 보고되었다. 강도는 일반적으로 경증~중등증이었으며 보통 치료 중단의 필요 없이 해결되었다. 천식/만성폐쇄성폐질환(COPD) 환자는 티카그렐러로 인한 호흡곤란을 나타낼 절대적 위험이 높을 것으로 예상되므로 천식/COPD의 병력이 있는 환자는 이 약 투여 시 주의하여야 한다. 호흡곤란을 일으키는 원인은 명확히 밝혀져 있지 않다. 호흡곤란이 새롭게 발생하거나 호흡곤란이 있는 환자에서 연장 또는 악화가 보고되는 경우 이를 조사하여야 하며, 호흡곤란에 대한 내약성이 없는 경우에 이 약의 치료는 중단되어야 한다.

5) 중추성 수면 무호흡증의 위험이 있는 환자

이 약을 복용하는 환자의 시판 후 경험에서 Cheyne-Stokes 호흡을 포함한 중추성 수면 무호흡증이 보고되었다. 중추성 수면 무호흡증이 의심되는 경우, 추가 임상 평가를 고려할 수 있다.

6) 허혈성 뇌졸중 환자

허혈성 뇌졸중을 경험한 급성관상동맥환자에게 이 약을 12개월 동안 투여할 수 있다. PEGASUS(심근경색의 병력)와 THEMIS(관상동맥질환 및 제 2형 당뇨병) 연구에서는 허혈성 뇌졸중을 경험한 환자는 제외되어 사용경험이 없으므로, 1년 경과 후 이러한 환자에서의 사용은 권장되지 않는다.

7) ~ 10) <중략>

11) 혈전성 혈소판 감소성 자색반증 (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura)이 이 약 투여 시 매우 드물게 보고되었다. 혈전성 혈소판 감소성 자색반증은 신경학적 증상, 신기능 이상 또는 발열을 동반한 혈소판감소증과 미세혈관증 용혈성 빈혈로 확인된다. 이는 치명적인 증상으로 혈장분리교환술을 포함한 신속한 치료가 요구된다.

12) 헤파린 유도 혈소판 감소증 진단검사 방해: 이 약을 투여한 환자에서 혈소판 기능 검사(헤파린 유도 혈소판 활성도 검사를 포함하나 이에 국한되지 않음)를 실시했을 때, 위음성 결과가 보고되었다. 이는 검사 중 사용되는 건강한 공여자 혈소판의 P2Y12수용체를 환자 혈청/혈장안의 티카그렐러가 억제하는 것과 관련된다. 따라서 헤파린 유도 혈소판감소증 진단을 위해 혈소판 검사 해석시 티카그렐러 투여 여부를 확인하여야 한다. 항응고제와 티카그렐러를 동시에 투여하는 환자에서 헤파린 유도 혈소판 감소증 발생시, 출혈 위험 증가와 헤파린 유도 혈소판 감소증의 전혈전 상태(prothrombotic state)를 고려하여 티카그렐러 지속 사용의 유익성과 위해성을 평가하여야 한다.

4. 이상반응

1) 안전성 프로파일 요약

이 약의 안전성 프로파일은 39,000명 이상의 환자가 참여한 대규모 3상 연구 (PLATO와 PEGASUS)에서 평가되었다.

PLATO 연구에서 급성관상동맥증후군 [불안정성 협심증, ST 분절 비상승 심근경색(NSTEMI) 또는 ST 분절 상승 심근경색(STEMI)]이 있는 환자에게 티카그렐러 투여 시, 이상반응으로 인한 중단빈도(7.4%)가 클로피도그렐 투여 시(5.4%)보다 높았다. PEGASUS 연구에서 심근경색의 병력(최소 1년 이상 이전에 발생)과 혈전성 심혈관 사건을 발전시킬 높은 위험이 있는 환자에게 티카그렐러와 아스피린 병용 시, 이상반응으로 인한 중단 빈도(티카그렐러 60밀리그램 투여 시 16.1%)가 아스피린 단독 투여 시(8.5%)보다 높았다.

이 약을 투여한 환자에서 가장 흔하게 보고된 이상반응은 출혈 및 호흡곤란이었다.

2) 이상 반응 요약표

티카그렐러 임상연구에서 확인된 이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 분류하였고, 발현빈도는 다음과 같이 분류하였다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100, 1/10), 흔하지 않게 (≥1/1000, 1/100), 드물게(≥1/10,000, 1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 빈도불명(현재의 자료로부터 예측할 수 없음)

다음의 이상반응이 이 약 투여 임상시험에서 관찰되었다 (표 1).

표 1 - 임상연구에서 관찰된 이상반응의 발현빈도와 기관계별 목록

기관계	매우 흔하게	흔하게	흔하지 않게
양성, 악성 신생물 및 기타 (낭종과 폴립 포함)			종양출혈a
혈액 및 림프계	혈액질환출혈b
대사 및 영양	고요산혈증c	통풍
정신			혼돈
신경계		어지러움(dizziness), 실신, 두통	두개내출혈
눈			안구출혈d
귀 및 내이		현기증(vertigo)	귀출혈
혈관계		저혈압
호흡기계, 흉부 및 종격계	호흡곤란	호흡기계출혈e
위장관계		위장관계출혈f, 설사, 구역, 소화불량, 변비	후복막출혈
피부 및 피하조직		피하 또는 피부출혈g, 발진, 가려움증
근골격계 및 결합조직			근육출혈h
신장 및 비뇨기계		요로출혈i
생식기계			생식기계출혈j
실험실적 수치		혈중크레아티닌상승c
상처, 중독 및 시술 합병증		시술후출혈, 외상출혈

a 예: 방광암, 위암, 직장암에서의 출혈

b 예: 멍 경향 증가, 자발성 혈종, 출혈성 체질

c 실험실 관찰 결과 (요산이 증가하여 정상 범위를 초과한 경우, 크레아티닌이 기저 대비 50%를 초과하여 증가한 경우)로부터 추산

d 예: 결막, 망막, 수정체 출혈

e 예: 비출혈, 객혈

f 예: 잇몸 출혈, 직장 출혈, 위궤양 출혈

g 예: 반상출혈, 피부 출혈, 점상출혈

h 예: 출혈관절증, 근육 출혈

i 예: 혈뇨, 출혈방광염

j 예: 질 출혈, 혈정액증, 폐경 후 출혈

k 예: 타박상, 외상 혈종, 외상 출혈

시판 후 경험

이 약의 시판 후 다음의 이상반응이 확인되었다. 이는 불특정 인구로부터 자발적으로 보고된 것이므로 신뢰성 있는 빈도를 예측하기는 어렵다.

- 면역계: 혈관부종을 포함한 과민증

3) 특정 이상반응 상세 기술

① 출혈

PLATO 연구 결과

PLATO 연구에서 출혈 사례의 전체 결과가 표 2에 제시되어 있다.

표 2 - PLATO 연구의 전체 출혈 사례를 분석하여 Kaplan-Meier 법으로 예측한 치료 시작 후 12개월에서의 출혈 발생률

	티카그렐러 90mg 1일 2회 KM% N=9235	클로피도그렐 75mg 1일 1회 KM% N=9186	P
<중략>

<중략>

PEGASUS 연구 결과

PEGASUS 연구에서 출혈 사례의 전체 결과가 표 3에 제시되어 있다.

표 3 - PEGASUS 연구의 전체 출혈 사례를 분석하여 Kaplan-Meier 법으로 예측한 치료 시작 후 36개월에서의 출혈 발생률

	티카그렐러 60mg 1일 2회, (아스피린과 병용) KM% N=6958	위약 (아스피린 단독) KM% N=6996	P
<중략>

PEGASUS 연구에서 티카그렐러 60mg 1일 2회 병용 시, 아스피린만 단독 투여했을 때보다 TIMI 기준 주요한 출혈이 많았고, 치명적 출혈의 위험은 증가하지 않았으며 두개내출혈은 경미하게 증가한 것으로 나타났다. 연구 중 치명적 출혈은 티카그렐러 60mg 병용 군에서 11건 (0.3%), 아스피린 단독 투여군에서 12건 (0.3%)으로 많지 않았다. 티카그렐러 60mg 병용 군에서 TIMI 기준 주요한 출혈의 위험이 증가한 것은 위장관계 사건 때문에 기타 주요한 출혈의 빈도가 높아진 것이 주원인이었다.

<중략>

두개내출혈: 자발적 두개내출혈은 티카그렐러 60mg 병용군 및 아스피린 단독 투여군에서 유사하게 보고되었다 (각각 13건, 0.2%). 외상 및 시술에 의한 두개내출혈은 티카그렐러 60mg 투여군(15건, 0.2%)에서 아스피린 단독 투여군(10건, 0.1%)보다 경미하게 많았다. 치명적 두개내출혈은 티카그렐러 60mg 병용군에서 6건, 아스피린 단독 투여군에서 5건이 있었다. 연구 모집단의 유의한 동반이환율과 심혈관계 위험을 고려했을 때 양쪽 치료군 모두에서 두개내출혈의 발생률은 낮았다.

② 호흡곤란

숨이 차는 느낌의 호흡곤란이 이 약 투여 환자에서 보고되었다. PLATO 연구에서 호흡곤란 이상반응(호흡곤란, 휴식시 호흡곤란, 운동호흡곤란, 발작성 야간호흡곤란, 야간호흡곤란 포함)은 이 약 투여(1일 2회, 1회 90밀리그램) 환자의 13.8%, 클로피도그렐 투여 환자(1일 1회 75밀리그램)의 7.8%에서 보고되었다. PLATO 연구에서 이 약 투여 환자의 2.2%, 클로피도그렐 투여 환자의 0.6%에서 치료와 관련한 이상반응으로 판정되었으며, 중대한 이상반응은 거의 없었다 (이 약 0.14%, 클로피도그렐 0.02%). 대부분의 보고된 호흡곤란은 경증에서 중등증이었다. 그리고 대부분은 치료 시작 후 초기에 단독 사례로서 보고되었다.

클로피도그렐과 비교하여, 천식/COPD 환자에서의 이 약 투여 시 심각하지 않은 호흡곤란(이 약 3.29%, 클로피도그렐 0.53%), 중증 호흡곤란 (이 약 0.38%, 클로피도그렐 0.00%)을 경험할 비율이 증가한 것으로 나타났다. 절대적인 용어로는 이러한 위험이 전반적인 PLATO 집단에서 높았다. 티카그렐러는 천식 또는 COPD 병력이 있는 환자에 투여 시 주의하여야 한다.

발생 건수의 약 30%는 7일 이내에 해소되었다. PLATO 연구는 연구시작 시점에서 울혈성심부전, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식이 있는 환자들을 포함하였다. 이러한 환자들 및 고령자에서 호흡곤란이 더 많이 보고되었다. 이 약 복용 환자 중 0.9%, 클로피도그렐 복용 환자 중 0.1%가 호흡곤란으로 투약을 중단하였다. 이 약에서 호흡곤란의 더 높은 빈도는 심장 또는 폐질환 발생 또는 악화와 무관하다. 이 약은 폐기능 검사에 영향을 주지 않는다.

PEGASUS 연구에서 호흡곤란은 이 약 투여(1일 2회, 1회 60밀리그램) 환자의 14.2%, 아스피린 단독 투여 환자의 5.5%에서 보고되었다. PLATO 연구에서와 같이, 대부분의 보고된 호흡곤란은 경증에서 중등증이었다. 호흡곤란을 경험한 환자들은 고령이면서 기저 상태에서 호흡곤란, 만성심부전, COPD 또는 천식이 있는 경향을 보였다.

③ 실험실적 수치 이상(요산 증가)

<중략>

4. 이상반응

1) 안전성 프로파일 요약

이 약의 안전성 프로파일은 티카그렐러를 복용한 58,000명 이상의 환자 및 건강한 지원자가 참여한 대규모 개발 프로그램에서 평가되었다. 티카그렐러에 대한 임상 연구 또는 시판 후 경험에서 확인된 약물이상반응에 대한 데이터는 승인된 적응증에 대해 특정한 임상 연구(PLATO, PEGASUS, THEMIS 와 THALES)의 정보를 포함하여 아래에 서술하였다.

PLATO 연구에서 급성관상동맥증후군 [불안정성 협심증, ST 분절 비상승 심근경색(NSTEMI) 또는 ST 분절 상승 심근경색(STEMI)]이 있는 환자에게 티카그렐러(1일 2회, 1회 90mg) 투여 시, 이상반응으로 인한 중단빈도(7.4%)가 클로피도그렐 투여 시(5.4%)보다 높았다. PEGASUS 연구에서 심근경색의 병력(최소 1년 이상 이전에 발생)과 혈전성 심혈관 사건을 발전시킬 높은 위험이 있는 환자에게 티카그렐러(1일 2회, 1회 60mg)와 아스피린 병용 시, 이상반응으로 인한 중단 빈도(16.1%)가 아스피린 단독 투여 시(8.5%)보다 높았다. THEMIS 연구의 경피적 관상동맥 중재술을 받은 환자에게서 티카그렐러(1일 2회, 1회 60mg)와 아스피린 병용투여 시 이상반응으로 인한 중단 빈도(21.3%)가 아스피린 단독 투여 시(13.0%)보다 높았다. THALES 연구에서 티카그렐러(1일 2회, 1회 90mg)와 아스피린 병용투여 시 이상반응으로 인한 중단 빈도(9.7%)가 아스피린 단독 투여 시(7.6%) 보다 높았다. 이 약을 투여한 환자에서 가장 흔하게 보고된 이상반응은 출혈 및 호흡곤란이었다.

2) 이상 반응 요약표

티카그렐러 임상연구에서 확인된 이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 분류하였고, 발현빈도는 다음과 같이 분류하였다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 빈도불명(현재의 자료로부터 예측할 수 없음)

다음의 이상반응이 이 약 투여 임상시험에서 관찰되었다 (표 1).

표 1 - 임상연구에서 관찰된 이상반응의 발현빈도와 기관계별 목록

기관계	매우 흔하게	흔하게	흔하지 않게
양성, 악성 신생물 및 기타 (낭종과 폴립 포함)			종양출혈a
혈액 및 림프계	혈액질환출혈b
대사 및 영양	고요산혈증c	통풍
정신			혼돈
신경계		어지러움(dizziness), 실신, 두통	두개내 출혈l
눈			안구출혈d
귀 및 내이		현기증(vertigo)	귀출혈
혈관계		저혈압
호흡기계, 흉부 및 종격계	호흡곤란	호흡기계출혈e
위장관계		위장관계출혈f, 설사, 구역, 소화불량, 변비	후복막출혈
피부 및 피하조직		피하 또는 피부출혈g, 발진, 가려움증
근골격계 및 결합조직			근육출혈h
신장 및 비뇨기계		요로출혈i
생식기계			생식기계출혈j
실험실적 수치		혈중크레아티닌상승c
상처, 중독 및 시술 합병증		시술후출혈, 외상출혈k

a 예: 방광암, 위암, 직장암에서의 출혈

b 예: 멍 경향 증가, 자발성 혈종, 출혈성 체질

c 실험실 관찰 결과 (요산이 증가하여 정상 범위를 초과한 경우, 크레아티닌이 기저 대비 50%를 초과하여 증가한 경우)로부터 추산

d 예: 결막, 망막, 수정체 출혈

e 예: 비출혈, 객혈

f 예: 잇몸 출혈, 직장 출혈, 위궤양 출혈

g 예: 반상출혈, 피부 출혈, 점상출혈

h 예: 출혈관절증, 근육 출혈

i 예: 혈뇨, 출혈방광염

j 예: 질 출혈, 혈정액증, 폐경 후 출혈

k 예: 타박상, 외상 혈종, 외상 출혈

ㅣ즉, 자발적, 시술 관련 또는 외상성 두개 내 출혈

시판 후 경험

이 약의 시판 후 다음의 이상반응이 확인되었다. 이는 불특정 인구로부터 자발적으로 보고된 것이므로 신뢰성 있는 빈도를 예측하기는 어렵다.

- 혈액 및 림프계 장애: 혈전성 혈소판 감소성 자색반증

- 심장 장애: 서맥 부정맥, 방실 차단

- 면역계: 혈관부종을 포함한 과민증

- 호흡기, 흉부 및 종격 장애: Cheyne-Stokes 호흡을 포함한 중추성 수면 무호흡증

3) 특정 이상반응 상세 기술

① 출혈

PLATO 연구 결과

PLATO 연구에서 출혈 사례의 전체 결과가 표 2에 제시되어 있다.

표 2 - PLATO 연구의 전체 출혈 사례를 분석하여 Kaplan-Meier 법으로 예측한 치료 시작 후 12개월에서의 출혈 발생률

	티카그렐러 90mg 1일 2회 KM% N=9235	클로피도그렐 75mg 1일 1회 KM% N=9186	P-값
<중략>

<중략>

PEGASUS 연구 결과

PEGASUS 연구에서 출혈 사례의 전체 결과가 표 3에 제시되어 있다.

표 3 - PEGASUS 연구의 전체 출혈 사례를 분석하여 Kaplan-Meier 법으로 예측한 치료 시작 후 36개월에서의 출혈 발생률

	티카그렐러 60mg 1일 2회, (아스피린과 병용) KM% N=6958	위약 (아스피린 단독) KM% N=6996	P-값
<중략>

PEGASUS 연구에서 티카그렐러 60mg 1일 2회 병용 시, 아스피린만 단독 투여했을 때보다 TIMI 기준 주요한 출혈이 많았고, 치명적 출혈의 위험은 증가하지 않았으며 두개내 출혈은 경미하게 증가한 것으로 나타났다. 연구 중 치명적 출혈은 티카그렐러 60mg 병용군에서 11건 (0.3%), 아스피린 단독 투여군에서 12건 (0.3%)으로 많지 않았다. 티카그렐러 60mg 병용군에서 TIMI 기준 주요한 출혈의 위험이 증가한 것은 위장관계 사건 때문에 기타 주요한 출혈의 빈도가 높아진 것이 주원인이었다.

<중략>

두개내출혈: 자발적 두개내출혈은 티카그렐러 60mg 병용군 및 아스피린 단독 투여군에서 유사하게 보고되었다 (각각 13건, 0.2%). 외상 및 시술에 의한 두개내출혈은 티카그렐러 60mg 투여군(15건, 0.2%)에서 아스피린 단독 투여군(10건, 0.1%)보다 경미하게 많았다. 치명적 두개내출혈은 티카그렐러 60mg 병용군에서 6건, 아스피린 단독 투여군에서 5건이 있었다. 연구 모집단의 유의한 동반이환율과 심혈관계 위험을 고려했을 때 양쪽 치료군 모두에서 두개내출혈의 발생률은 낮았다.

THEMIS 연구 결과

THEMIS 연구에서 출혈 사례의 전체 결과가 표 4에 제시되어 있다.

표 4- THEMIS 연구 중 PCI를 받은 환자들을 대상으로 출혈 사례를 분석하여 Kaplan-Meier 법으로 예측한 치료 시작 후 36개월에서의 출혈 발생률

	티카그렐러 60mg 1일 2회, 아스피린과 병용 N=5536		아스피린 단독 N=5564
안전성 평가변수	KM%	위험 비율 (95% CI)	KM%	p-값
TIMI 기준 출혈 분류
주요한 출혈	2.4	2.03 (1.48, 2.76)	1.3	<0.0001
주요한 + 경미한 출혈	3.4	2.23 (1.70, 2.92)	1.7	<0.0001
주요한 + 경미한 + 의학적 주의가 요구되는 출혈	13.1	2.28 (1.99, 2.62)	6.3	<0.0001
PLATO 기준 출혈 분류
주요한 출혈	3.8	2.22 (1.72, 2.86)	1.9	<0.0001
치명적/생명을 위협하는 출혈	2.5	2.10 (1.54, 2.86)	1.3	<0.0001
기타 주요한 출혈	1.5	2.53 (1.64, 3.93)	0.6	<0.0001
출혈 분류의 정의 TIMI 기준 주요한 출혈: 치명적 출혈 또는 두개내 출혈 또는 헤모글로빈 감소량 ≥50g/L이 동반된 임상적으로 명백한 출혈, 또는 헤모글로빈 자료가 없는 경우 헤마토크릿 감소량 15% 이상 CABG관련 출혈: 치명적 출혈 또는 수술 전 후 두개내 출혈 또는 출혈을 조절하기 위해 흉골 절개술을 완료한 후 재수술 또는 48시간 이내에 전혈 또는 PRBC 5unit 이상의 수혈(혈액 계산 시 세포 보호기 수혈은 포함되지 않음) 또는 24시간 이내에 흉관 삽입 배액량 2L초과 TIMI 기준 경미한 출혈: 헤모글로빈 감소량이 30-50g/L으로서 임상적으로 확실한 출혈 또는 헤마토크릿 감소량이 10% 이상, 15% 미만 또는 관찰된 출혈이 없는 경우; 헤모글로빈 감소량이 40g/L이상 또는 헤마토크릿 감소량이 12% 이상. TIMI 기준 의학적 주의가 요구되는 출혈: 개입이 필요하거나 입원으로 이어지는 경우 또는 신속한 평가. PLATO 기준 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈: 치명적 출혈 또는 두개내 출혈 또는 심장눌림증이 있는 심장막내 출혈 또는 혈액량 감소 쇼크 또는 압박/혈압상승제 또는 수술이 필요한 중증의 저혈압 또는 헤모글로빈이 50 g/L 보다 크게 감소하거나 4 unit 이상의 적혈구 수혈이 필요한 임상적으로 명백한 출혈 CABG관련 출혈: 치명적 출혈 또는 수술 전 후 두개내 출혈 또는 출혈을 조절하기 위해 흉골 절개술을 완료한 후 재수술 또는 48시간 이내에 전혈 또는 PRBC 5unit 이상의 수혈(혈액 계산 시 세포 보호기 수혈은 포함되지 않음) 또는 24시간 이내에 흉관 삽입 배액량2L초과 PLATO 기준 기타 주요한 출혈: 헤모글로빈이 30-50 g/L 감소 또는 2-3 unit의 적혈구 수혈이 필요한 출혈 또는 유의한 장애를 일으킬 수 있는 출혈

치명적인 출혈은 이 약과 아스피린 병용투여 시 6 건, 아스피린 단독 투여 시 6 건으로 거의 없었다. 두개내 출혈이 있는 환자의 수는 이 약과 아스피린 병용투여 시 33 명, 아스피린 단독 투여 시 31 명 이었다. PCI를 받은 환자에서 출혈로 인한 연구 약물의 중단은 아스피린 단독 투여에 비해 이 약과 아스피린의 병용투여에서 더 흔하게 나타났다. (각각 1.3 % 및 4.7 %). 비출혈과 멍이 드는 경향이 이 약의 투여 중단을 초래한 가장 흔한 출혈 사건이었다.

THALES 연구결과

THALES 연구에서 출혈 사례의 전체 결과가 표 5에 제시되어 있다.

표 5-THALES 연구의 출혈 사례를 분석하여 Kaplan-Meier 법으로 예측한 치료 시작 후 30일에서의 출혈 발생률a

	티카그렐러 90 mg 1일 2회, 아스피린과 병용 N=5523			아스피린 단독 N=5493
안전성 평가변수	사건 발생 환자 수	KM%	위험 비율 (95% CI)	사건 발생 환자 수	KM%	p-값
GUSTO 기준 출혈 분류
중증 출혈	28 (0.5%)	0.5	3.99 (1.74, 9.14)	7 (0.1%)	0.1	0.001
중증 + 중증도 출혈	36 (0.7%)	0.6	3.27 (1.67, 6.43)	11 (0.2%)	0.2	<.001
출혈분류의 정의 GUSTO 기준 중증 출혈: 다음 중 하나에 해당: 치명적 출혈, 두개내 출혈(허혈성 뇌경색의 무증상 출혈성 변형 및 경사-에코MRI에서만 보이는 명백한 10mm 미만의 미세출혈 제외), 개입이 필요한 혈역학적 손상을 유발한 출혈(예: 혈액 또는 체액 대체 또는 혈관수축제/혈압상승제의 지원 또는 외과적 개입이 필요한 90mmHg 미만의 수축기 혈압) GUSTO 기준 중증도 출혈: 혈역학적 손상없이 전혈 또는 충진된 적혈구 수혈이 필요한 출혈(위에 정의된 대로) a 전체 분석 세트- 치료 의도 분석: 프로토콜 준수 및 연구에 대한 지속적인 참여 여부에 관계없이 모든 환자를 무작위로 포함

THALES 연구에서, GUSTO 기준 중증 출혈의 비율은 1일 2회 티카그렐러 90mg과 아스피린의 병용투여에서 아스피린 단독 투여에 비해 높게 나타났다. GUSTO기준 중증 및 중등도 출혈 범주에서 유사한 출혈패턴이 관찰되었다(표 5). GUSTO기준 중증 출혈 사례의 수가 적기 때문에 하위 그룹 간의 출혈위험에 대한 결론을 도출할 수 없었다. 출혈로 인한 치료 중단은 아스피린 단독 투여(0.6%)에 비해 티카그렐러 90mg과 아스피린의  병용투여(2.9%) 에서 더 흔하게 나타났다.

두개내 출혈과 치명적 출혈: 티카그렐러 90mg과 아스피린 병용투여에서 21건의 두개내 출혈(19건의 자발성, 1건의 외상성, 1건의 시술), 아스피린 단독 투여에서 6 건의 두개내 출혈(3건의 자발성, 2건의 외상성, 1건의 시술)이 있었다. 치명적 출혈은 티카그렐러 90mg과 아스피린 병용투여에서 11명의 환자(10명의 치명적 두개내 출혈, 1명의 치명적 위장출혈), 아스피린 단독 투여에서 2명의 환자(2명의 치명적 두개내 출혈)이 발생했다.

② 호흡곤란

숨이 차는 느낌의 호흡곤란이 이 약 투여 환자에서 보고되었다. PLATO 연구에서 호흡곤란 이상반응(호흡곤란, 휴식시 호흡곤란, 운동호흡곤란, 발작성 야간호흡곤란, 야간호흡곤란 포함)은 이 약 투여(1일 2회, 1회 90밀리그램) 환자의 13.8%, 클로피도그렐 투여 환자(1일 1회 75밀리그램)의 7.8%에서 보고되었다. PLATO 연구에서 이 약 투여 환자의 2.2%, 클로피도그렐 투여 환자의 0.6%에서 치료와 관련한 이상반응으로 판정되었으며, 중대한 이상반응은 거의 없었다 (이 약 0.14%, 클로피도그렐 0.02%). 대부분의 보고된 호흡곤란은 경증에서 중등증이었다. 그리고 대부분은 치료 시작 후 초기에 단독 사례로서 보고되었다.

클로피도그렐과 비교하여, 천식/COPD 환자에서의 이 약 투여시 심각하지 않은 호흡곤란(이 약 3.29%, 클로피도그렐 0.53%), 중증 호흡곤란 (이 약 0.38%, 클로피도그렐 0.00%)을 경험할 비율이 증가한 것으로 나타났다. 절대적인 용어로는 이러한 위험이 전반적인 PLATO 집단에서 높았다. 티카그렐러는 천식 또는 COPD 병력이 있는 환자에 투여시 주의하여야 한다.

발생 건수의 약 30%는 7일 이내에 해소되었다. PLATO 연구는 연구시작 시점에서 울혈성심부전, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식이 있는 환자들을 포함하였다. 이러한 환자들 및 고령자에서 호흡곤란이 더 많이 보고되었다. 이 약 복용 환자 중 0.9%, 클로피도그렐 복용 환자 중 0.1%가 호흡곤란으로 투약을 중단하였다. 이 약에서 호흡곤란의 더 높은 빈도는 심장 또는 폐질환 발생 또는 악화와 무관하다. 이 약은 폐기능 검사에 영향을 주지 않는다.

PEGASUS 연구에서 호흡곤란은 이 약 투여(1일 2회, 1회 60밀리그램) 환자의 14.2%, 아스피린 단독 투여 환자의 5.5%에서 보고되었다. PLATO 연구에서와 같이, 대부분의 보고된 호흡곤란은 경증에서 중등증이었다. 호흡곤란을 경험한 환자들은 고령이면서 기저 상태에서 호흡곤란, 만성심부전, COPD 또는 천식이 있는 경향을 보였다.

THEMIS 연구 중 PCI를 받은 환자에서, 호흡곤란은 이 약을 아스피린과 병용하여 1일 2회 투여한 환자의 22.0%, 아스피린 단독 투여한 환자의 7.5%에서 보고되었다. 대부분의 보고된 호흡곤란은 경증에서 중등증이었다.

THALES 연구에서, 이 약 90mg을 아스피린과 병용투여하는 환자의 1.0%, 아스피린을 단독 투여한 환자의 0.2%에서 호흡곤란으로 인한 연구약물 중단으로 이어졌다.

③ 실험실적 수치 이상(요산 증가)

<중략>

5. 상호작용

이 약은 주로 CYP3A4의 기질이며 경도의 CYP3A4 저해제이다. 티카그렐러는 또한 P-당단백(P-glycoprotein, P-gp)의 기질이자 약한 P-gp 저해제로서, P-gp 기질들의 노출을 증가시킬 수 있다.

1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향

① 강력한 CYP3A4 저해제 - 티카그렐러와 케토코나졸의 병용투여는 티카그렐러의 Cmax 및 AUC를 각각 2.4배 및 7.3배 증가시켰다. 활성대사체의 Cmax 및 AUC는 각각 89% 및 56% 감소하였다. 기타 강력한 CYP3A4 저해제 (예: 클래리스로마이신, 네파조돈, 리토나비르 및 아타자나비르)는 유사한 영향을 가질 것으로 예상되므로 이 약과 병용 투여하지 않도록 한다.

①-③ <생략>

④ 임상약리학적 상호작용연구들은 티카그렐러와 헤파린, 에녹사파린 및 아스피린과의 병용투여가 티카그렐러 또는 활성대사체에 영향이 없으며 또는 티카그렐러 단독 투여와 비교시 ADP-유도 혈소판 응집에 영향이 없음을 보였다. 티카그렐러와 헤파린의 병용투여는 활성화 부분 트롬보플라스틴시간(aPTT) 및 활성혈액응고시간(ACT) 분석에 근거하였을 때 헤파린에 미치는 영향이 없었다. 티카그렐러와 에녹사파린의 병용투여는 Xa 인자 분석에 근거하였을 때 에녹사파린에 미치는 영향이 없었다. 임상적으로 지시되는 경우, 지혈작용을 변화시키는 이러한 약물은 이 약과 병용시 주의하여야 한다.

⑤ P-gp와 CYP3A4 저해제 - 티카그렐러와 사이클로스포린 (600 mg)의 병용 투여 시, 티카그렐러의 Cmax 및 AUC가 각각 2.3배, 2.8배로 증가되었다. 사이클로스포린과의 병용에 의해 활성 대사체의 AUC는 32% 증가, Cmax는 15% 감소되었다.

티카그렐러의 노출을 증가시킬 수 있는 다른 CYP3A4 저해제이자 강력한 P-gp 억제 약물(예: 베라파밀, 퀴니딘)과의 병용 투여에 대한 자료는 없다. 임상적으로 지시되는 경우에 이 약의 병용 시 주의하도록 한다.

2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향

① ~ ④ <중략>

⑤ 경구 피임약: 티카그렐러와 레보노르게스트렐 및 에치닐에스트라디올의 병용 투여는 에치닐에스트라디올의 노출을 약 20% 증가시켰으나 네보노르게스트렐의 약동학에 영향은 없었다. 이 약과 레보노르게스트렐 및 에치닐에스트라디올을 병용 투여시 경구 피임약의 효과에 임상적으로 유의한 영향은 없다.

⑥ P-gp 기질 (디곡신, 사이클로스포린 포함): 티카그렐러와 병용 투여는 디곡신의 Cmax를 75% 및 AUC를 28% 증가시켰다. 티카그렐러와 병용 투여시 디곡신의 평균 최저 농도는 약 30% 증가하였으며 일부 사람에서 최대 농도는 2배까지 증가하였다. 디곡신이 티카그렐러 및 활성대사체의 Cmax 및 AUC에 미치는 영향은 없었다. 따라서 디곡신과 같은 치료역이 좁은 P-gP 의존 약물과 이 약을 병용투여시 적절한 임상적 그리고/또는 실험실적 모니터링이 권고된다.

이 약이 사이클로스포린의 혈중 농도에 미치는 영향은 없었으며 다른 P-gp 기질에 대해서는 연구되지 않았다.

⑦ 기타 병용요법:

- 서맥을 유발하는 것으로 알려진 약물: 무증상성 심실휴기 및 서맥이 관찰되므로 이 약과 서맥을 유발하는 것으로 알려진 다른 약물을 병용하는 경우에 주의해야 한다. 그러나 서맥을 유발하는 하나 이상의 약물 (예: 96% 베타저해제, 33% 칼슘채널길항제인 딜티아젬, 베라파밀, 4% 디곡신)과 병용 투여 후의 PLATO 연구에서 임상적으로 유의한 이상반응이 관찰되었다는 증거는 없다.

- PLATO 연구에서, 이 약은 동반 질환에 따라 필요시 아스피린, 헤파린, 저분자량 헤파린, 정맥용 당단백 IIb/IIIa 저해제, 프로톤 펌프 저해제, 스타틴, 베타-저해제, 안지오텐신전환 효소 저해제 및 안지오텐신 수용체 저해제와 흔하게 병용 투여되었다. 이러한 약물들간의 임상적으로 유의한 이상 상호작용은 관찰되지 않았다.

5. 상호작용

이 약은 주로 CYP3A4의 기질이며 경도의 CYP3A4 저해제이다. 티카그렐러는 또한 P-당단백(P-glycoprotein, P-gp)의 기질이자 약한 P-gp 저해제로서, P-gp 기질들의 노출을 증가시킬 수 있다.

1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향

① 강력한 CYP3A4 저해제 - 티카그렐러와 케토코나졸의 병용투여는 티카그렐러의 Cmax 및 AUC를 각각 2.4배 및 7.3배 증가시켰다. 활성대사체의 Cmax 및 AUC는 각각 89% 및 56% 감소하였다. 기타 강력한 CYP3A4 저해제 (예: 클래리스로마이신, 네파조돈, 리토나비르 및 아타자나비르)는 유사한 영향을 가질 것으로 예상되므로 이 약과 병용투여하지 않도록 한다.

①-③ <생략>

④ 임상약리학적 상호작용연구들은 티카그렐러와 헤파린, 에녹사파린 및 아스피린과의 병용투여가 티카그렐러 또는 활성대사체에 영향이 없으며 또는 티카그렐러 단독 투여와 비교시 ADP-유도 혈소판 응집에 영향이 없음을 보였다. 티카그렐러와 헤파린의 병용투여는 활성화 부분 트롬보플라스틴시간(aPTT) 및 활성혈액응고시간(ACT) 분석에 근거하였을 때 헤파린에 미치는 영향이 없었다. 티카그렐러와 에녹사파린의 병용투여는 Xa 인자 분석에 근거하였을 때 에녹사파린에 미치는 영향이 없었다. 임상적으로 지시되는 경우, 지혈작용을 변화시키는 이러한 약물은 이 약과 병용 시 주의하여야 한다.

모르핀 투여를 받고 있는 관상동맥증후군 환자에서, 티카그렐러 및 그 활성 대사체를 포함하여, 경구 P2Y12 저해제의 노출의 지연 및 감소가 관찰된 바 있다(티카그렐러노출 35% 감소). 이 상호작용은 위장관 운동성 감소로 인한 것일 수 있으며 다른 마약성 의약품(opioid)도 해당될 수 있다. 임상적 관련성은 알 수 없으나, 티카그렐러와 모르핀 병용 시 티카그렐러의 유효성이 감소될 가능성이 있다. 관상동맥증후군 환자가 모르핀을 중단할 수 없는 상태에서 신속한 P2Y12 저해가 필요하다고 판단될 때에는 P2Y12 저해제의 비경구 요법을 고려할 수 있다.

⑤ P-gp와 CYP3A4 저해제 - 티카그렐러와 사이클로스포린 (600 mg)의 병용투여 시, 티카그렐러의 Cmax 및 AUC가 각각 2.3배, 2.8배로 증가되었다. 사이클로스포린과의 병용에 의해 활성 대사체의 AUC는 32% 증가, Cmax는 15% 감소되었다.

티카그렐러의 노출을 증가시킬 수 있는 다른 CYP3A4 저해제이자 강력한 P-gp 억제 약물(예: 베라파밀, 퀴니딘)과의 병용투여에 대한 자료는 없다. 임상적으로 지시되는 경우에 이 약의 병용 시 주의하도록 한다.

2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향

① ~ ④ <중략>

⑤ 경구 피임약: 티카그렐러와 레보노르게스트렐 및 에치닐에스트라디올의 병용투여는 에치닐에스트라디올의 노출을 약 20% 증가시켰으나 레보노르게스트렐의 약동학에 영향은 없었다. 이 약과 레보노르게스트렐 및 에치닐에스트라디올을 병용투여 시 경구 피임약의 효과에 임상적으로 유의한 영향은 없다.

⑥ P-gp 기질 (디곡신, 사이클로스포린 포함): 티카그렐러와 병용투여는 디곡신의 Cmax를 75% 및 AUC를 28% 증가시켰다. 티카그렐러와 병용투여 시 디곡신의 평균 최저 농도는 약 30% 증가하였으며 일부 사람에서 최대 농도는 2배까지 증가하였다. 디곡신이 티카그렐러 및 활성대사체의 Cmax 및 AUC에 미치는 영향은 없었다. 따라서 디곡신과 같은 치료역이 좁은 P-gP 의존 약물과 이 약을 병용투여 시 적절한 임상적 그리고/또는 실험실적 모니터링이 권고된다.

이 약이 사이클로스포린의 혈중 농도에 미치는 영향은 없었으며 다른 P-gp 기질에 대해서는 연구되지 않았다.

⑦ 기타 병용요법:

- 서맥을 유발하는 것으로 알려진 약물: 무증상성 심실휴기 및 서맥이 관찰되므로 이 약과 서맥을 유발하는 것으로 알려진 다른 약물을 병용하는 경우에 주의해야 한다. 그러나 서맥을 유발하는 하나 이상의 약물 (예: 96% 베타저해제, 33% 칼슘채널길항제인 딜티아젬, 베라파밀, 4% 디곡신)과 병용투여 후의 PLATO 연구에서 임상적으로 유의한 이상반응이 관찰되었다는 증거는 없다.

- PLATO 연구에서, 이 약은 동반 질환에 따라 필요시 아스피린, 헤파린, 저분자량 헤파린, 정맥용 당단백 IIb/IIIa 저해제, 프로톤 펌프 저해제, 스타틴, 베타-저해제, 안지오텐신전환 효소 저해제 및 안지오텐신 수용체 저해제와 흔하게 병용투여되었다. 이러한 약물들간의 임상적으로 유의한 이상 상호작용은 관찰되지 않았다.

6. 일반적 주의

1) 급성관상동맥증후군 환자에서, 이 약을 포함한 항혈전제의 조기 중단은 환자의 기저 질환으로 인한 심혈관계 사망 또는 심근경색의 위험을 증가시킬 수 있으므로 치료의 조기 중단은 피해야 한다.

2) <중략>

3) 이 약이 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 없다. 이 약이 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향은 없거나 미미할 것으로 추정된다. 이 약의 투여 기간 동안, 어지러움 및 혼돈이 보고되었다. 따라서 이러한 증상을 경험한 환자들은 운전 또는 기계 조작 시에 주의하도록 한다.

<중략>

6. 일반적 주의

1) 급성관상동맥증후군 환자에서, 이 약을 포함한 항혈전제의 조기 중단은 환자의 기저 질환으로 인한 심혈관계 사망, 심근경색 또는 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으므로 치료의 조기 중단은 피해야 한다.

2) <중략>

3) 신장투석을 하는 말기 신질환(End Sage Renal Disease)환자에서 이 약의 약동학은 정상신기능 환자와 유사하였다. 그러나 약동학적 유사성이 혈전성 심혈관 사건(심혈관 이상으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중) 발생 감소와 관련되는지 여부는 확인되지 않았다.

4) 이 약이 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 없다. 이 약이 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향은 없거나 미미할 것으로 추정된다. 이 약의 투여 기간 동안, 어지러움 및 혼돈이 보고되었다. 따라서 이러한 증상을 경험한 환자들은 운전 또는 기계 조작 시에 주의하도록 한다.

<중략>

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

<중략>

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

<중략>

8. 소아에 대한 투여

이 약은  18세  미만에서는 안전성·유효성이  확립되어 있지  않으므로 투여가 권장되지 않는다.

8. 소아에 대한 투여

이 약은  18세  미만에서는 안전성·유효성이  확립되어 있지  않으므로 투여가 권장되지 않는다(12. 전문가를 위한 정보 참조).

9. 고령자에 대한 투여

<중략>

9. 고령자에 대한 투여

<중략>

10. 과량투여시의 처치

이 약에 대해 알려진 해독제는 현재 없으며, 이 약은 투석으로 제거되지 않는다. 과량 투여 시 처치는 표준 처치 방법에 따른다. 이 약 과량 투여시 예상되는 영향은 항혈전 작용과 관련된 출혈 위험의 기간이 연장되는 것이다. 출혈이 발생하는 경우 적절한 처치를 취해야 한다.

<중략>

10. 과량투여시의 처치

이 약에 대해 알려진 해독제는 현재 없으며, 이 약은 투석으로 제거되지 않는다. 과량 투여 시 처치는 표준 처치 방법에 따른다. 이 약 과량 투여시 예상되는 영향은 항혈전 작용과 관련된 출혈 위험의 기간이 연장되는 것이다. 출혈이 있는 환자에서 혈소판 수혈로 인한 임상적 이점은 없을 것으로 예상된다 (3. 다음 환자에는 신중하게 투여할 것 참조). 출혈이 발생하는 경우 다른 적절한 처치를 취해야 한다.

<중략>

11. 보관 및 취급상의 주의사항

<중략>

11. 보관 및 취급상의 주의사항

<중략>

12. 기타

<중략>

2) 임상시험 정보

① ~ ② <중략>

3) 독성시험 정보

<이하생략>

12. 기타

<중략>

2) 임상시험 정보

① ~ ② <중략>

③ THEMIS 연구 (관상동맥질환 및 제 2 당뇨병)

THEMIS 연구는 환자 19,220명을 대상으로 한 사건-주도, 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조군, 평행군, 국제적 다기관 임상시험으로, 관상동맥질환 및 제 2형 당뇨병 환자에서 아스피린 단독 투여와 비교하여 티카그렐러와 저용량 아스피린(75-150mg)의 병용투여의 혈전성 사건예방을 평가하였다. 티카그렐러 치료기간의 중앙값은 33.2개월이었다.

50세 이상, 경피적 관상동맥 중재술(연구집단의 58%) 또는 관상동맥우회술(29%)의 병력으로 정의되는 관상동맥질환을 가지고 있거나, 관상동맥 혈관 재형성의 병력은 없지만 최소 1개의 관상동맥(20%)의 50% 이상의 내강 협착의 혈관조영 증거가 있는 경우 및 연구 시작 전 최소 6개월 동안 혈당 강하 약물로 치료한 제 2형 당뇨병의 경우 이 연구의 참여 대상이었다. 심근경색 또는 뇌졸중의 병력이 있는 환자는 참여할 수 없었다.

THEMIS 연구 전체 모집단에서, 아스피린 단독 투여에 비해 1일 2회 이 약과 아스피린의 병용투여가 혈전 사건 예방에 더 우수했으며(종합 평가변수: 심혈관 이상으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중), HR 0.90 (95% CI: 0.81, 0.99, p=0.0378), 이는 10%의 상대적 위험 감소(RRR), 0.73% 의 절대적 위험 감소(ARR)에 해당한다. 이러한 결과는 심근경색(HR 0.84, 95% CI: 0.71, 0.98)과 뇌졸중(HR 0.82, 95% CI: 0.67, 0.99)에 의해 나타났으며, 심혈관 이상으로 인한 사망(HR 1.02, 95% CI: 0.88, 1.18)은 차이가 없었다. 이 약은 1차 종합 평가변수로 평가되지 않은 2차 평가변수 중, 허혈성 뇌졸중 사건(HR 0.80, 95% CI: 0.64, 0.99)을 감소시켰고, 모든 요인에 의한 사망(HR 0.98, 95% CI 0.87, 1.10)은 차이가 없었다.

THEMIS 연구 중 PCI를 받은 환자에서, 아스피린 단독 투여에 비해 이 약을 아스피린과 병용투여할 때 혈전 사건을 예방하는 결과를 가져왔으며(종합 평가변수: 심혈관 이상으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중), HR 0.85 [95% CI: 0.74, 0.97] (표 6 참조), 이는 전체 THEMIS 연구 모집단보다 더 유리한 이익-위험 균형인 15% RRR, 1.19% ARR에 해당한다. 종합 평가변수에 해당하는 각각의 평가변수에 대해 아스피린 단독 투여에 비해 이 약과 아스피린의 병용투여에서 보고된 사건은 더 적었다.

표 6-THEMIS PCI환자에서의 1차 및 2차 유효성 평가변수에 대한 분석(전체 분석 세트)

	티카그렐러 60mg 1일 2회, 아스피린과 병용, N=5558					위약(아스피린 단독), N=5596
특성	사건발생 환자수	KM%		위험비율 (95% CI)		사건발생 환자수	KM%		P-값a
1차 평가변수
종합	404 (7.3%)		6.5		0.85 (0.74,0.97)	480 (8.6%)	7.7	0.0133
심혈관 이상으로 인한 사망	174 (3.1%)		2.7		0.96 (0.78,1.18)	183 (3.3%)	2.6	0.6803
심근경색	171 (3.1%)		2.8		0.80 (0.65,0.97)	216 (3.9%)	3.8	0.0266
뇌졸중	96 (1.7%)		1.6		0.74 (0.57,0.96)	131 (2.3%)	2.1	0.0243
2차 평가변수
심혈관 이상으로 인한 사망	174 (3.1%)		2.7		0.96 (0.78,1.18)	183 (3.3%)	2.6	0.6803
심근경색	171 (3.1%)		2.8		0.80 (0.65,0.97)	216 (3.9%)	3.8	0.0266
허혈성 뇌졸중	88 (1.6%)		1.4		0.79 (0.59,1.04)	113 (2.0%)	1.8	0.0888
모든 요인으로 인한 사망b	282 (5.1%)		4.2		0.88 (0.75,1.03)	323 (5.8%)	4.5	0.1067
KM % 값은 36개월 차에 측정되었다. 1일 2회 이 약과 아스피린 병용투여와 아스피린 단독 투여에 대한 위험비율과 P-값은 치료를 유일한 설명 변수로 사용하는 Cox 비례 위험 모델에 의해 계산되었다. 구성 요소인 심혈관 이상으로 인한 사망, 심근경색 및 뇌졸중에 대한 첫 번째 사건 수는 각 구성 요소에 대한 실제 첫 번째 사건 수이며 종합 평가변수의 사건 수에는 합산되지 않았다. CI = 신뢰구간; KM = Kaplan-Meier; a 명목p-값 b 동의를 철회한 환자의 공개적으로 사용 가능한 생체 상태 정보를 기반으로 한 사망을 포함한다.

그림 1    THEMIS PCI환자에서 심혈관 이상으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중의 1차 임상 종합 평가 변수 분석과 Kaplan-Meier plot (전체 분석 세트)

이 약을 투여하고 54개월까지의 1차 종합평가변수의 위험 감소(그림1)는 환자가 혈전 사건이 발생할 위험이 있는 한 이 약으로 치료를 계속하는 것이 적절함을 나타낸다.

이 약의 치료효과는 체중, 성별, 병력 및 지리학적 지역을 포함한 환자 특성을 기반으로 한 환자 하위 그룹 전체에서 일관되게 나타났다(그림 2).

그림 2      THEMIS PCI환자의 하위 그룹별 심혈관 이상으로 인한 사망, 심근경색 및 뇌졸중의 1차 임상 종합 평가 변수의 비율과 위험비율(전체 분석 세트)

④ THALES 연구(급성 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작)

THALES 연구는 환자 11,016명을 대상으로 한 사건-주도, 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조군, 평행군, 국제적 다기관 3상 임상시험으로, 급성 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작이 있는 환자에서 아스피린 단독 투여와 비교하여 티카그렐러 90mg과 아스피린의 병용투여가 뇌졸중과 사망을 예방하는데 뛰어나다는 가설을 평가하기 위한 연구이다.

40세 이상, 비 심장 색전성 급성 허혈성 뇌졸중(NIHSS 점수 ≤5) 또는 고위험 일과성 허혈 발작(ABCD2 점수 ≥6 또는 내경동맥 또는 두개내 동맥에서 동측 죽상 경화성 협착≥50 % 으로 정의되는)이 있는 환자가 참여하였고, 무작위배정 전 24시간 이내에 혈전 용해 또는 혈전 절제술을 받은 환자는 참여할 수 없었다.

이 연구는 급성 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 발병 후 24시간 이내에 무작위 배정된 환자로 구성되었으며, 환자들은 30일 동안 티카그렐러(1일 2회, 1회 90mg, 초회 용량 180mg)과 아스피린 병용투여 또는 아스피린 단독 투여를 받았다. 권장 아스피린 용량은 1일 1회 75-100mg 이었으며, 초회 용량은 300-325mg이었다. 평균 치료기간은 31일이었다.

그림 3   THALES 연구에서 뇌졸중, 사망의 1차 임상 종합 평가 변수 분석과 Kaplan-Meier plot (전체 분석 세트)

표 7-THALES에서의 1차 및 2차 유효성 평가변수에 대한 분석(전체 분석 세트)

	티카그렐러 90 mg 1일 2회, 아스피린과 병용 N=5523			위약(아스피린 단독) N=5493		p-값
특성	사건 발생 환자 수	KM%	위험 비율 (95% CI)	사건 발생 환자 수	KM%
1차 평가변수
종합	303 (5.5%)	5.4	0.83 (0.71, 0.96)	362 (6.6%)	6.5	0.015 (s)
뇌졸중	284 (5.1%)	5.1	0.81 (0.69, 0.95)	347 (6.3%)	6.3	0.008
사망	36 (0.7%)	0.6	1.33 (0.81, 2.19)	27 (0.5%)	0.5	0.264
2차 평가변수
허혈성 뇌졸중	276 (5.0%)	5.0	0.79 (0.68, 0.93)	345 (6.3%)	6.2	0.004 (s)
1일 2회 이 약 90mg과 아스피린의 병용투여와 아스피린 단독 투여에 대한 위험비율과 P-값은 치료를 유일한 설명 변수로 사용하는 Cox 비례 위험 모델에 의해 계산되었다. KM % 값은30일차에 측정되었다. 비고: 구성 요소 뇌졸중, 사망에 대한 첫 번째 사건 수는 각 구성 요소에 대한 실제 첫 번째 사건 수이며 종합 평가변수의 사건 수에 합산되지 않았다. (s) 는 통계적 유의성을 나타낸다. CI = 신뢰구간; KM = Kaplan-Meier;

1일 2회 티카그렐러 90mg를 아스피린과 병용투여시 아스피린 단독 투여보다 뇌졸중과 사망의 종합적인 평가변수를 예방하는데 있어 우수했으며, 이는 표 7에 나와있는 17%의 상대위험감소(RRR)와 1.1%의 절대 위험감소(ARR)에 해당한다. 이러한 결과는 1차 평가변수인 뇌졸중의 감소(19% RRR, 1.1% ARR)에 의해 나타났다.아스피린 단독 투여에 비해 이 약과 아스피린의 병용투여에서 허혈성 뇌졸중의 비율이 통계적으로 유의하게 감소(21%RRR, 1.2%%ARR)했다.

미리 정의된 탐색적 분석에서, 아스피린 단독 투여에 비해(188(3.5%)) 티카그렐러 90mg과 아스피린을 병용투여한 환자(150(2.7%))에서 후속 장애 뇌졸중 사건(후속 뇌졸중이 있고 mRS 점수가 2를 초과하는 환자로 정의되는)이 더 적게 나타났다.

동측 죽상 경화성 협착증이 30%를 초과하는 환자를 대상으로 사전 정의된 탐색 분석을 수행하였으며, 아스피린 단독 투여에 비해(132(10.9%)) 티카그렐러 90mg과 아스피린을 병용투여 시(92(8.1%)) 1차 평가변수(뇌졸중과 사망의 종합) 사건이 수치적으로 더 적게 나타났다.

이 약과 아스피린의 병용투여와 아스피린 단독 투여 시 치료효과는 사전 정의된 하위 그룹에서 일관되게 나타났다(그림4 참조).

그림 4       THALES연구의 하위 그룹별 뇌졸중, 사망의 1차 임상 종합 평가 변수의 비율과 위험비율(전체 분석 세트)

⑤ 소아

2세 이상 18세 미만의 겸상적혈구빈혈이 있는 193명의 소아 환자를 대상으로 수행한 무작위배정, 이중눈가림, 평행군, 위약대조 3상 임상시험에서 일차 유효성 평가변수인 혈관막힘위기 발생률의 감소를 입증하지 못하였다.

3) 독성시험 정보

<이하생략>